En el año 2021 “Las Leonas” regresaron a la capital azuaya. El equipo de Wendy Villón volvió para buscar la segunda estrella con el club colorado. De las campeonas 2019 regresaron 10 jugadoras: Andrea Morán, Nicole Charcopa, Samantha Avilés, Justine Cuadra, Iliana Bowen, Suany Fajardo, Inés Johnson, Erika Gracia, Tatiana Bermeo, Madelin Riera y se incluyeron algunos nombres nuevos que venían trabajando con el proceso anterior como Lisa Campos, Sheyla Macías Nayeli Bolaños, Génesis Valdivieso.

El formato de este torneo en la primera etapa tuvo 2 grupos de 8 equipos, divididos por zona geográfica, de estos clasificaron a la siguiente fase los 4 mejores de cada grupo y estos clasificaron a los cuartos de final y así Deportivo Cuenca dejó en su camino a ESPUCE y Dragonas IDV. La final de esta temporada fue nuevamente ante Ñañas como en el 2019.

En el partido de ida jugado en el estadio Rumiñahui la victoria fue para las leonas, el marcador fue 3-2 y los goles fueron marcados por Nayeli Bolaños en dos oportunidades y Justine Cuadra, para el cuadro rosa marcó en dos oportunidades Karen Paez. En el partido de vuelta jugado en el Estadio Alejandro Serrano Aguilar loe equipos no se hicieron daño, empataron 0-0 y el resultado global le dio la segunda estrella al Deportivo Cuenca. Vale destacar que para las finales se habilitó el aforo de público al 30%, estos fueron de los primeros partidos que abrieron sus puertas al público en el fútbol ecuatoriano luego de un año y medio de la pandemia.

La temporada del equipo de las camisetas coloradas fue muy buena, de 19 partidos disputados, ganó 16, empató 2 y perdió 1. Madelin Riera nuevamente se coronó como goleadora del torneo con 30 goles. De esta manera, «Las Leonas» clasificaron por segunda vez a la Copa Libertadores Femenina.